Características fenotípicas y genéticas en la neurofibromatosis tipo 1 en edad pediátrica / Phenotypic and genetic features in neurofibromatosis type 1 in children

INTRODUCCIÓN: La neurofibromatosis tipo 1 (NF1) es la enfermedad neurocutánea más frecuente, pero el número de trabajos en que se recogen los datos clínicos y genéticos de un número amplio de niños es escaso. MATERIAL Y MÉTODOS: Se recogen los datos clínicos, epidemiológicos, radiológicos y genéticos disponibles de 239 niños con NF1, atendidos en la consulta monográfica de NF1 entre enero del 2011 y diciembre del 2013. RESULTADOS: Doscientos treinta y nueve pacientes tenían un diagnóstico clínico y/o genético de NF1. La edad media al diagnóstico fue de 2,65±2,85 años. Cumplían los siguientes criterios diagnósticos: 99,6% manchas café con leche; 93,7% efélides axilares e inguinales; 7,1% lesión ósea característica; 38,1% neurofibromas, un 23% presentaron neurofibromas plexiformes; 31,4% glioma de vía óptica; 43,1% nódulos de Lisch, y un 28% tenían un familiar de primer grado afecto de NF1. En 86 pacientes se realizó el estudio genético de NF1. Se describen las mutaciones encontradas en 72 pacientes. Además, se detallan otros datos clínicos, que, ya por su frecuencia, ya por su gravedad, han sido asociados a NF1. CONCLUSIONES: La dificultad del diagnóstico clínico de la NF1 en edades precoces sigue siendo patente. A pesar de que se discute la necesidad o no de estudios complementarios en pacientes asintomáticos, la resonancia magnética craneal en niños con NF1 puede ser de gran ayuda en el diagnóstico clínico dada la alta incidencia del glioma de vía óptica que observamos en nuestra serie

INTRODUCTION: Neurofibromatosis type 1 (NF1) is the most common neurocutaneous disease, nevertheless the number of publications providing clinical and genetic data from a significant number of children is limited. MATERIAL AND METHODS: The available clinical, epidemiological, radiological and genetic data from 239 children with NF1, who attended at a specialist NF1 clinic between January 2011 and December 2013 were recorded. RESULTS: All the 239 patients had a clinical and/or genetic diagnosis of NF1. The mean age at diagnosis was 2.65±2.85 years. In our series 99.6% met the diagnostic criteria of café au lait spots, 93.7% those of axillary and inguinal freckling, 7.1% showed typical bone lesion, 38.1% neurofibromas, 23% plexiform neurofibromas, 31.4% optic pathway glioma, Lisch nodules were present in 43.1%, and 28% patients had a first degree relative affected with NF1. The NF1 genetic study was performed in 86 patients, and a description of the gene mutations found in 72 of them is presented. Furthermore, other clinical data previously associated with NF1, either because of their frequency or their severity, are detailed. CONCLUSIONS: The difficulty for clinical diagnosis of NF1 early ages is still evident. Although, the need for further studies in asymptomatic patients is discussed, cranial MRI in children with NF1 may be helpful in the clinical diagnosis, given the high frequency of optic glioma observed in this cohort

Aspectos clínico-radiológicos en un caso de pseudohipoparatiroidismo tipo 1a. Osteodistrofia hereditaria de Albright / Clinical and radiological findings in a case of pseudohypoparathyroidism type 1a. Albright hereditary osteodystrophy

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Secuelas endocrinológicas en niños y adolescentes supervivientes de tumores del sistema nervioso central tras 5 años de seguimiento / Endocrinological outcome in children and adolescents survivors of central nervous system tumours after a 5 year follow-up

INTRODUCCIÓN: Con las terapias actuales, la supervivencia de los tumores del sistema nervioso central (TSNC) es cada vez mayor y, con ello, las complicaciones a largo plazo.ObjetivoEvaluar las secuelas endocrinológicas en niños con TSNC en relación con el tipo de neoplasia y el tratamiento recibido. Sujetos y métodos: Se revisaron retrospectivamente los datos clínicos, auxológicos, analíticos y radiológicos de 38 pacientes (36,8% mujeres y 63,2% varones) con antecedente de TSNC y seguimiento mínimo de 5 años. RESULTADOS: La media ± desviación estándar de edad al diagnóstico fue de 5,34 ± 3,07 años. El 76,3% de los casos presentó al menos un déficit hormonal, siendo el más prevalente el de hormona de crecimiento (GH) (73,7%), seguido de los déficits de tirotropina (TSH) (68,4%), corticotropina (31,6%), hormona antidiurética (28,9%) y gonadotropinas (LH/FSH) (21,1%). El 21,1% de los pacientes presentaron pubertad precoz. A los 5 años de seguimiento, el 28,9% presentaba obesidad. El craneofaringioma fue el tipo tumoral que registró mayor número de casos con deficiencias hormonales, obesidad y tasa de recurrencia. El tratamiento más frecuentemente administrado fue la combinación de cirugía + quimioterapia + radioterapia, empleado en el 47,4% de los pacientes. La talla final media ± desviación estándar (20 pacientes) fue −1,2 ± 1,6; con una disminución media de −0,53 DE respecto de su talla diana. CONCLUSIONES: 1) El tipo tumoral y el tratamiento recibido influyen sobre las secuelas endocrinológicas; 2) las deficiencias hormonales más frecuentes de todos los tipos de TSNC, independientemente del tratamiento recibido, fueron GH y TSH; 3) el diagnóstico precoz y la intervención temprana sobre la disfunción endocrina, reducen la morbilidad y mejoran la calidad de vida a largo plazo

INTRODUCTION: Given the successful increase in survival rates with the current treatments forcentral nervous system tumours (CNST), survivors are at high risk for late adverse effects. PURPOSE: To evaluate the endocrine sequelae in children with CNST according to the type of tumour and treatment received. PATIENTS AND METHODS: A retrospective review of the clinical features, auxology, hormone determinations and imaging findings of 38 patients (36.8% females, 63.2% males) with CNST, with a minimum of 5 years follow-up, was performed. RESULTS: The mean age at diagnosis was 5.34±3.07 years, with 76.3% of the patients having at least one hormone deficiency, of which growth hormone (GH) (73.7% of all patients) was the most prevalent, followed by thyrotropin (TSH) (68.4%), corticotropin (31.6%), antidiuretichormone (28.9%), and gonadotropin (LH/FSH) (21.1%) deficiency. Precocious puberty was found in 21.1% of patients. After 5 years of follow-up, 28.9% were obese. Craniopharyngioma had more hormone deficiencies, obesity and recurrence rates. The most frequently administered treatment was surgery + chemotherapy + radiotherapy, in 47.4% of the patients. Mean final height (20 patients) was−1.2 1.6 SDS, with a mean difference of−0.53 SDS regarding their target height. CONCLUSIONS: 1) The type of tumour and treatment received influence the endocrinological sequelae. 2) The most frequent hormone deficiencies in all types of CNST, regardless of the treatment received, were GH and TSH. 3) Early diagnosis and prompt intervention of endocrine dysfunction can reduce the morbidity and improve quality of life over the long term

Evolución natural de la elevación aislada de hormona estimulante del tiroides (TSH) en niños / Natural history of isolated increased thyrotropin (TSH) levels in childhood

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Síndrome de Bardet-Biedl: Aplicación diagnóstica de la secuenciación del exoma / Bardet-Biedl syndrome: Diagnostic usefulness of exome sequencing

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Quimerismo hemático en gemelos dicigóticos concebidos por fertilización in vitro / Blood cell chimerism in dizygotic twins conceived by in vitro fertilization

Presentamos 2 gemelos (niño y niña) concebidos tras fertilización in vitro (FIV). A los 8 años se efectuó cariotipo en sangre a la niña por clitoromegalia. Se detectaron 2 líneas diferentes: 46, XX (53%) y 46, XY (47%). Los estudios de FISH confirmaron la presencia del gen SRY en las células 46, XY. El cariotipo en sangre en el niño mostró, asimismo, 2 líneas diferentes: 46, XY (58%) y 46, XX (42%) con SRY presente en las células 46, XY.El análisis de microsatélites de ADN sanguíneo reveló contribución tetraalélica de algunos loci autosómicos con proporción similar de alelos maternos y paternos, y dosis cromosómica X/Y sugerente de proporción idéntica de células sanguíneas nucleoladas quiméricas. La realización de FISH con sondas X/Y en mucosa bucal evidenció que todas las células de la niña eran 46, XX y, 46, XY, las del niño. El cariotipo gonadal fue 46, XX sin presencia de SRY. El quimerismo 46, XX/46, XY estaba limitado a las células hemáticas (AU)

We present a case of hematopoietic chimerism in dizygotic twins (male and female) conceived by in vitro fertilization (IVF). At 8 years of age a blood karyotype was performed on the female due to the presence of clitoromegaly. Two different lines: 46, XX (53%) and 46, XY (47%) were found. FISH studies confirmed the presence of the SRY gene in 46, XY cells. Karyotyping of the male showed two different lines: 46, XY (58%) and 46, XX (42%). SRY gene was present in 46, XY cells. Microsatellite analyses of blood DNA revealed tetra-allelic contribution at some autosomalloci with similar proportions of maternal and paternal alleles and X/Y chromosome dose. FISH in buccal mucous showed that all cells from the female were 46, XX and those from the male 46, XY. The gonadal karyotype in the female was 46, XX without SRY. Hence, we report 46, XX/46, XY chimerism in dizygotic twins. Blood chimerism was confirmed by performing FISH on the buccal cells of the patients (AU)

El proteoma del tejido adiposo subcutáneo muestra heterogeneidad anatómica / Anatomical heterogeneity in the proteome of human subcutaneous adipose tissue

Introducción: El tejido adiposo blanco (TAB) subcutáneo (Sc) humano podría variar dependiendo de su localización anatómica, con diferencias en su perfil proteómico. Pacientes y métodos: Se obtuvieron aspirados de TAB-Sc de 6 mujeres con IMC > 25kg/m2, a las que se les había realizado una liposucción. Dicho TAB-Sc se obtuvo de 6 localizaciones anatómicas: abdominal superior e inferior, muslo, dorsal, flanco y cadera, analizándose su perfil proteómico mediante electroforesis bidimensional. En muslo y abdomen superior se compararon, además, las muestras obtenidas de las 2 capas del TAB-Sc (profunda y superficial). Resultados: Se detectaron 21 proteínas que mostraban una intensidad de expresión diferente entre las 6 localizaciones anatómicas y 14 entre las capas superficial y profunda de una misma región. Entre las proteínas identificadas se incluyen: vimentina (proteína estructural); proteínas heat shock (HSP), superóxido-dismutasa (estrés/chaperoninas); proteína fijadora de ácidos grasos 4 (FABP-4) y alfa-enolasa (metabolismo lipídico y de los hidratos de carbono, respectivamente) y ATP-sintetasa (producción de energía). Entre las regiones estudiadas, el TAB-Sc dorsal mostraba un perfil proteómico particular, con menor expresión de proteínas implicadas en la producción de energía y metabolismo (ATP-sintetasa, alfa-enolasa, HSP y FABP-4) que el resto de regiones. Conclusiones: Los niveles de expresión de diversas proteínas en el TAB-Sc humano no son homogéneos, difiriendo entre localizaciones anatómicas. Esto señala la existencia de diferencias funcionales en el TAB-Sc de acuerdo con su localización anatómica, lo que debe considerarse antes de asumir la extrapolación de los datos derivados del TAB-Sc de una determinada localización al de otras partes de la anatomía(AU)

Background: Human subcutaneous (SQ) white adipose tissue (WAT) can vary according to its anatomical location, with subsequent differences in its proteomic profile. Patients and methods: SQ-WAT aspirates were obtained from six overweight (BMI >25kg/m2) women who underwent extensive liposuction. SQ-WAT was removed from six different locations (upper abdominal, lower abdominal, thigh, back, flank, and hip), and the protein profiles were determined by two-dimensional gel electrophoresis. In addition, the proteomic profiles of upper abdominal and hip SQ-WAT were subjected to further analysis, comparing samples obtained from two layers of WAT (deep and superficial). Results: Twenty one protein spots showed differential intensities among the six defined anatomical locations, and 14 between the superficial and the deep layer. Among the proteins identified were, vimentin (structural protein), heat-shock proteins (HSPs), superoxide-dismutase (stress-resistance/chaperones), fatty-acid-binding protein (FABP) 4, and alpha-enolase (lipid and carbohydrate metabolism), and ATP-synthase (energy production). Among the WAT samples analyzed, the back sub-depot showed significant differences in the levels of selected proteins when compared to the other locations, with lower level of expression of several proteins involved in energy production and metabolism (ATP-synthase, alpha-enolase, HSPs and FABP-4). Conclusions: The levels of several proteins in human SQ-WAT are not homogeneous between different WAT depots. These changes suggest the existence of inherent functional differences in subcutaneous fat depending upon its anatomical location. Thus, caution must be used when extrapolating data from one subcutaneous WAT region to other depots(AU)

Adipoquinas en el niño sano y con obesidad / Adipokines in healthy and obese children

El incremento universal de la prevalencia de obesidad en niños y adolescentes durante las últimas décadas, junto con la evidencia creciente de que el establecimiento de obesidad en etapas precoces de la vida, está asociado con un incremento de la prevalencia de comorbilidades y del riesgo de muerte prematura, con gran repercusión económica en los sistemas sanitarios de los países occidentales, y ha impulsado la investigación en esta área. Estos estudios han remarcado la importante actividad endocrina del tejido adiposo, ejercida por medio de la síntesis y secreción de un gran número de péptidos y citoquinas, denominados adipoquinas. En esta revisión se resume el estado actual de los conocimientos, así como los estudios más relevantes, en relación con la dinámica de secreción de las principales adipoquinas en niños, centrándose en el control de la homeostasia energética, la regulación metabólica (fundamentalmente el metabolismo de los hidratos de carbono) y la inflamación. Así mismo, se analizan las particularidades de la síntesis, secreción y acciones de las adipoquinas desde el nacimiento hasta la adolescencia, reseñando el efecto que, sobre ellas, ejerce la instauración de la obesidad(AU)

The worldwide increase in the prevalence of obesity in children and adolescents during the last decades, as well as the mounting evidence indicating that obesity is associated with an increased incidence of comorbidities and the risk of premature death, resulting in a high economic impact, has stimulated obesity focused research. These studies have highlighted the prominent endocrine activity of adipose tissue, which is exerted through the synthesis and secretion of a wide variety of peptides and cytokines, called adipokines. This review presents a summary of the current knowledge and most relevant studies of adipokine dynamics and actions in children, focusing on the control of energy homeostasis, metabolic regulation (particularly carbohydrate metabolism), and inflammation. The particularities of adipose secretion and actions in healthy children, from birth to adolescence, and the modifications induced by early onset obesity are highlighted(AU)

Avances en el conocimiento de la obesidad infantil: De la consulta al laboratorio / Advances in the knowledge of childhood obesity: From the consultation to the laboratory

En esta ponencia se analizarán las particularidades diagnósticas y terapéuticas de la obesidad infantil con respecto a la forma de presentación de esta enfermedad en el adulto. Asimismo, se expondrá cómo el momento (precoz) de desarrollo de la obesidad determina cambios en la estructura del tejido adiposo con consecuencias en la composición corporal y en la homeostasis metabólica del sujeto en la vida adulta, al tiempo que la reducción ponderal en el niño permite un remodelado en la distribución de la grasa corporal que difiere del observado en el adulto. También esbozaremos el estado actual de las bases etiológicas conocidas de la obesidad en el periodo infantil, haciendo hincapié sobre la necesidad de profundizar en el conocimiento de la aplicabilidad de las herramientas diagnósticas disponibles. Finalmente, mencionaremos las características diferenciales del tratamiento del paciente pediátrico obeso que, una vez más, difieren, tanto en su metodología, como en los resultados esperables, de aquellos del adulto (AU)

We will analyze the diagnostic and therapeutical singularities of childhood obesity compared to the same disease in adults. We will also show how the early age at the onset of obesity determines changes in the hystological structure of adipose tissue, that are relevant to body composition, as to metabolic homeostasis in later stages of life.We will explain how, as a consecuence of the higher plasticity of infantile adipose tissue, weight reduction in children remodels body fat distribution in a different way that observed in adults.We will also go through the state of the art in the knowledge of the etiological bases of the different forms of obesity observed during childhood, stressing the need to know the usefulness of currently available diagnostic tools. Finally, the singularities in the treatment of the pediatric obese patient will be pointed, thus remarking that both, the methods and the outcome are also different to those observed in adult patients (AU)

Diabetes mellitus neonatal transitoria e inversión pericéntrica del cromosoma 9 / Transitory neonatal diabetes mellitus and pericentric chromosome 9 inversion

La diabetes mellitus neonatal es una alteración poco frecuente del metabolismo de los hidratos de carbono. Su incidencia oscila en torno a un caso por cada 400.000 a 600.000 recién nacidos vivos. Se presenta un lactante de un mes de vida con irritabilidad, poliuria y avidez por las tomas de 24 h de evolución, sin fiebre ni otros síntomas. Amniocentesis: cariotipo 46XX con inversión pericéntrica del cromosoma 9. Peso y longitud al nacimiento 2.230 g (­2,65 DE) y 46 cm (­1,8 DE), respectivamente. Destaca la presencia de controles glucémicos entre 90 y 157 mg/dl en las primeras 72 h de vida. Exploración física: mal estado general, palidez cutánea y mucosa, evidentes signos de deshidratación y tendencia al sueño. Análisis complementarios: glucemia: 1.552 mg/dl, pH: 7,16, pCO2: 23,7 mmHg, bicarbonato: 8,1 mEq/l, exceso de bases: ­19,1 y cetonemia positiva. Tras la estabilización inicial, recibió tratamiento con fluidoterapia intravenosa y perfusión intravenosa continua de insulina regular (dosis 0,03-0,05 U/kg/h). Después de este tratamiento intensivo, se restauró la lactancia artificial, junto con la administración de un análogo de insulina de acción rápida, vía subcutánea, tras cada toma (0,1 a 0,3 U/toma, de acuerdo con la glucemia capilar). Progresivamente, disminuyeron las necesidades de insulina hasta prescindir de ella al quinto mes de vida. Actualmente, la paciente tiene una edad de 2 años y 7 meses y presenta concentraciones de glucemia y hemoglobina glucosilada normales. Se demostró la ausencia de anticuerpos frente a las células de los islotes pancreáticos (ICA y GAD) y frente a su enzima tirosín fosfatasa (IA2). Así mismo, se descartó la existencia de mutaciones en el gen codificador de la glucocinasa

Neonatal diabetes mellitus is an infrequent carbohydrate metabolism disorder with an estimated incidence of approximately one case every 400,000 to 600,000 live newborns. We present the case of a 1-month-old girl with irritability, polyuria, and a 24-h history of eagerness to feed, without fever or other associated symptoms. The patient's karyotype, obtained by amniocentesis, was 46XX with a pericentric chromosome 9 inversion. Her birth weight and length were 2,230 g (­2.65 SD) and 46 cm (­1.8 SD), respectively. Glycemic determinations during the first 72 h of extrauterine life oscillated between 90 and 157 mg/dl. Physical examination revealed general involvement, skin and mucosal pallor, evident signs of dehydration, and impaired awareness. Laboratory tests revealed glycemia: 1552 mg/dL, pH 7.16, pCO2: 23.7 mmHg; bicarbonate: 8.1 mEq/L, base excess: ­19.1, and positive ketonemia. After initial stabilization, the patient was treated with intravenous fluids and continuous intravenous regular insulin infusion (initial dose 0.03-0.05 IU/kg/h). After intensive treatment, breast feeding was restored and a short-acting insulin analog was administered subcutaneously after every feed (0.1 to 0.3 IU according to capillary glycemic determinations). Insulin requirements decreased and were discontinued when the infant was 5 months old. Currently, the patient is 2 years and 7 months old and her glycemia and glycosylated hemoglobin levels are normal. Anti-islet (ICA and GAD) and anti-tyrosin phosphatase (IA2) antibodies were absent, as were mutations in the glucokinase gene (GCK)

Mecanismos reguladores del metabolismo energético / No disponible

El balance entre el ingreso y gasto energético está regulado a través de un complejo sistema de señales aferentes y eferentes que conectan bidireccionalmente al sistema nervioso central con el resto del organismo. La convergencia e integración de estas señales, así como la puesta en marcha de respuestas fisiológicas está coordinada por el hipotálamo. Las señales periféricas que informan sobre el ingreso de nuevos aportes calóricos, así como sobre el estado de disponibilidad y reserva energética proceden, fundamentalmente, de dos fuentes, el aparato digestivo y el tejido adiposo. Además, todas las células disponen de sus propios sensores energéticos, que interactúan con el resto de señales centrales y periféricas. En esta revisión actualizaremos el conocimiento actual del complejo engranaje de control neuroendocrinológico de la homeostasis energética (AU)

Body energy balance is regulated through a complex network of afferent and efferent signals connecting the central nervous system and the entire body bidirectionally. The hypothalamus is the key point where these signals converge and are integrated, generating coordinated physiological responses. Peripheral signals informing about caloric intake and energy availability and stores are generated preferently from two sources, the gastrointestinal system and adipose tissue. Moreover, every cell has its own energy sensors, interacting with central and peripheral signals. This review is an update of the current knowledge about complex neuroendocrinological control of energy homeostasis (AU)